Onderzoek Folaat 5-MTHF

Actieve Foliumzuur

Folaat (5-MTHF) is de biologisch actieve vorm van Foliumzuur. Er zijn twee soorten biologisch actief folaat:

  • L-5-Methyltetrahydrofolaat Calcium, ook bekend onder de merknaam Metafolin®
    Hierbij is de 5-Methyltetrahydrofolaat gekoppeld aan calciumzout
  • (6S) 5-Methyltetrahydrofolaat Glucosaminezout, ook bekend onder de merknaam Quatrefolic®
    Waarbij de 5-Methyltetrahydrofolaat gekoppeld is aan glucosaminezout
Een pre-clinisch onderzoek van Quatrefolic® zegt dat glucosaminezout makkelijker Folaat los laat dan calciumzout.8 Beide soorten hebben als werkzame stof Folaat (5-MTHF) en op beide vormen wordt goed gereageerd.

LET OP: mogelijke beginverergering folaat

De mogelijke beginverergering van Folaat (5-MTHF) kan zeer ernstig zijn. Het is belangrijk om hier rekening mee te houden. Er kan een zware beginverergering optreden die niet alleen betrekking heeft op de bestaande klachten maar ook nieuwe klachten kan veroorzaken.

Veel voorkomende klachten van folaat suppletie1 zijn:

  • prikkelbaarheid
  • slapeloosheid
  • pijnlijke spieren en gewrichten
  • acne en huiduitslag
  • ernstige angsten
  • hartkloppingen
  • misselijkheid
  • hoofdpijn en migraine

Langzaam opbouwen

Als u Folaat (5-MTHF) inneemt is het belangrijk om rustig aan te beginnen met porties van 100mcg, eenmaal daags. We raden u ten zeerste aan dit in overleg met een therapeut te doen.

Voor folaat word op dit moment eenzelfde bovengrens als voor foliumzuur aangehouden:

Leeftijd Bovengrens (mcg per dag)
0-5 maanden 85
6-11 maanden 130
1 tot 3 jaar 200
4 tot 8 jaar 350
9 tot 13 jaar 600
14 tot 18 jaar 900
19 tot >70 jaar 1000
Zwanger 1000
Borstvoedend 1000

De optimale dagelijkse inname verschilt per persoon en kan ook op 100mcg verschil betekenen tussen een positieve en een negatieve reactie op folaat. Het kan zo zijn dat u goed reageert op 400mcg per dag en klachten krijgt bij 500mcg per dag.

Het is dus belangrijk om een optimale dagwaarde in te stellen. Begin met dagelijks 100mcg en houd het klachtenbeeld in de gaten. Mocht dit erger worden, dan kunt u zonder problemen een week stoppen met de toediening van folaat voordat u deze weer doorzet. Als de symptomen als ernstig worden ervaren neem direct contact op met uw behandelend arts.

Mocht het klachtenbeeld na een week niet verergerd zijn door de folaat, dan kunt u over gaan op 200mcg dagelijks. Mocht het klachtenbeeld ook daarbij niet verergerd zijn kunt u over gaan naar 300mcg. Deze wekelijkse verhoging, bij geen klachtenbeeld, is aan te houden tot de optimale dagwaarde gevonden is. Hou daarbij rekening met de bovengrens. Bij een te hoge inname zal het klachtenbeeld weer naar voren komen en zal eventueel na een stop de lagere inname aangehouden kunnen worden als optimale dagelijkse inname. Het lichaam staat echter nooit stil, zeker niet tijdens de behandeling. Hierdoor kan de optimale dagelijkse inname natuurlijk ook in de loop van tijd veranderen.

Gen-defect omzetting Foliumzuur

Onderzoek heeft uitgewezen dat de omzetting van Foliumzuur en voedsel-Folaten naar actief Folaat bij ongeveer de helft van de Europese bevolking niet optimaal is.4

Dit heeft te maken met een gen-defect genaamd C677T in het MTHFR-gen. Het MTHFR-gen is nodig om foliumzuur om te zetten in actief folaat. Met gen-defect C677T wordt de activiteit van het MTHFR-gen verminderd met 30 tot 45%.4 Dit betekent dat het langer duurt voor het lichaam om foliumzuur en voedsel-folaten om te zetten in actief folaat. In Nederland heeft ongeveer 40% van de bevolking last van gen-defect C677T. 4,5,6,7,9,10 Dit hoeft geen negatieve effecten te hebben maar kan een reden zijn voor bestaande klachten.

Een ander veel voorkomend gen-defect in het MTHFR-gen is: A1298C. Bij dit gen-defect wordt de activiteit van het MTHFR-gen verminderd met 10 tot 32%.4

Als je last hebt van beide gen-defecten dan wordt de activiteit van het MTHFR-gen verminderd met 60 tot 70%.11 Tussen van 5 en 10% van de bevolking schijnt last van beide gen-defecten. Een vaak-voorkomende bijwerking van beide gen-defecten is een hoge homocysteïne-waarde.4

Hoge Homocysteïne-waarde

Een hoge homocysteïne-waarde beschadigt de binnenkant van de bloedvaten, wat kan leiden tot een aanzienlijk hoger risico op12,13:

  • coronaire hartziekten
  • hartaanvallen
  • hersenbloedingen
  • TIA’s
  • bloedproppen (longembolie, diep veneuze trombose)
  • vernauwing van de hals- en nierslagader
  • aneurysma (zwelling van een slagader)
Ook is aangetoond dat een hoge homocysteïne-waarde een relatie heeft met schizofrenie14, alzheimer15 en osteoporose.16,17

MTHFR-gen

Door de sterk verminderde werking van het MTHFR-gen werkt de Methylatie minder wat resulteert in de hoge Homocysteïne-waarde. Methylatie regelt de aanmaak van:
  • DNA
  • RNA
  • Basis eiwitten (proteïnen)
  • Lipiden (vetten gebruikt voor bijvoorbeeld celaanmaak)

FIGUUR 1 Omzetting Folaten, Vitamine B12 en Homocysteïne 17, 18, 19, 20, 21

grote versie FIGUUR 1

Om te methyleren gebruik je Folaat en Methylcobalamine B12. Deze zorgen ervoor dat de schadelijke homocysteïne omgezet wordt in methionine, wat gebruikt wordt in de methylatie.

Vitamine B12 naast Folaat of Foliumzuur

Zoals te zien is in FIGUUR 1, gebruiken vitamine B12 en Folaat (5-MTHF) elkaar om homocysteïne om te zetten. Vitamine B12 (Cobalamine) wordt daarin 2000x hergebruikt dankzij Folaat. Deze staat een methylgroep af zodat de Vitamine B12 (Cobalamine) -> Methylcobalamine B12 kan worden. 17

Gebruik je alleen vitamine B12 maar geen Folaat of Foliumzuur dan zakt de waarde van Folaat. Andersom, al zou je alleen folaat of foliumzuur gebruiken dan zakt de waarde van vitamine B12. Als je niet voldoende Folaat of vrije Cobalamine hebt, dan staat het hele proces stil en zal de Homocysteïne-waarde stijgen. 17

Methylcobalamine B12 hoeft niet door het lichaam omgezet te worden om bruikbaar te zijn en is dus een zekere aanvulling voor vitamine B12.Ook Folaat (5-MTHF) hoeft niet omgezet te worden door het lichaam en is een zekere aanvulling.17

De samenwerking tussen Folaat en Vitamine B12 zorgt er ook voor dat de Folaat (5-MTHF) omgezet wordt in Tetrahydrofolaat. In de stappen dat Tetrahydrofolaat weer omgezet wordt naar Folaat (5-MTHF) worden belangrijke bouwblokken voor DNA gemaakt namelijk: Purine & Pyrimidine.18

Folaat uit voedsel

“Folaat” betekent “blad” in het Latijn. Folaat komt vooral voor in: donker gebladerde groene groenten, citrus vruchten, gedroogde bonen, erwten, lever, gevogelte, varken, schaaldieren, graan zemelen en andere volkoren producten.19 Wie een gevarieerd voedingspatroon heeft krijgt doorgaans genoeg folaat binnen.20

Zoals te zien is in FIGUUR 1, staan de folaten uit voedsel: Dihydrofolaat en Tetrahydrofolaat verder dan Foliumzuur op de lijst, wat een hogere bio-beschikbaarheid aangeeft.
Folaten uit voedsel hebben echter twee grote aandachtspunten:

  1. Folaat is erg gevoelig voor temperatuur, naar schatting gaat tussen de 50 en de 95% van de aanwezige folaat verloren tijdens het koken. Bij de verwerking van granen (raffineren) gaat alle aanwezige folaat verloren.22,23
  2. Folaat uit voedsel gaat door het maag-darmstelsel, ook hierbij gaat veel verloren. In vergelijking met Foliumzuur wordt tussen de 30% en 80% van de ingenomen hoeveelheid folaat opgenomen.26 Hierbij speelt ook de zuurgraad van de darm een rol. Als deze te laag is wordt er ook minder folaat opgenomen.25

Om het homocysteïne-gehalte naar beneden te brengen is Foliumzuur veel effectiever dan Folaat uit voedsel. Waar 200mcg Foliumzuur per dag de waarde van Homocysteïne na een maand met meer dan 1,5e punt naar beneden weet te brengen, brengt 200mcg Folaat uit voedsel deze waarde maar ongeveer een halve punt naar beneden. 26

Foliumzuur

Foliumzuur wordt omgezet in de Lever naar de natuurlijke Folaatvormen: Dihydrofolaat en uiteindelijk naar Tetrahydrofolaat. 27

Een gedeelte van de Foliumzuur in de lever wordt uitgescheiden via de gal maar het meeste wordt opnieuw opgenomen via de enterohepatische cyclus. 25, 28

Foliumzuur en interacties met andere stoffen26:

  • Vitamine C bevordert de opname van Foliumzuur
  • Alcohol verstoort de heropname van Foliumzuur vanuit de darm
  • Lachgas verstoort de opname van Foliumzuur

Folinezuur

Folinezuur is een actievere vorm van Foliumzuur, maar is nog steeds afhankelijk van het MTHFR-gen om omgezet te worden in Folaat (5-MTHF). 20

UMFA’s

UMFA’s staan voor ongemetaboliseerde foliumzuren. Deze kunnen voorkomen in verschillende vormen. Maar over het algemeen komen ze voor in -supplement Foliumzuur-vorm en 5,10-Methylenetetrahydrofolaat-vorm.

5,10-Methylenetetrahydrofolaat wordt door het MTHFR-gen omgezet naar actief Folaat (5-MTHF). Een verminderde werking van het MTHFR-gen kan invloed hebben op het ontstaan van 5,10-Methylenetetrahydrofolaat UMFA’s.

UMFA’s lijken gecorreleerd te zijn met Foliumzuur inname maar deze correlatie is nog niet helemaal duidelijk, want Foliumzuur inname alleen kan niet alle verschillen in UMFA-niveaus verklaren.31,32,33 Een mogelijke aanwijzing voor deze onduidelijkheid is dat het wellicht ook om een balans gaat met vitamine B12.34

Er zijn verschillende studies die aangeven dat een hoog UMFA’s gehalte, ten gevolge van hoge Foliumzuur inname, een aandachtspunt behoort te zijn i.v.m. mogelijke nadelige gevolgen.35,36,37 Maar hier is nog geen sluitend bewijs voor.

Een laag gehalte van UMFA’s lijkt niet schadelijk.29,3 Of kan wellicht voordelen hebben.36 Folaat (5-MTHF) lijkt geen gevolgen te hebben voor concentraties van UMFA’s of de mogelijke nadelige gevolgen ervan.36

Er is een studie die aangeeft dat een grote hoeveelheid Foliumzuur zorgt voor een verminderde MTHFR functie die resulteert in een laag gehalte van Folaat(5-MTHF) bij muizen.37 Maar deze studie geeft geen sluitend bewijs en roept op voor vervolgonderzoek.

Folaat (5-MTHF)

Het lijkt erop dat Folaat (5-MTHF) minstens even goed is als foliumzuur in het verbeteren van een laag folaatstatus.30

Er lijken vooralsnog geen schadelijke effecten van Folaat (5-MTHF) bekend te zijn, ook leidt het gebruik van dit supplement tot geen of tot minder UMFA’s.2 Folaat (5-MTHF) supplementen hebben een positieve invloed op de folaatstatus in het lichaam en in het verlagen van het Homocysteïne gehalte.38

Testen

Het is mogelijk u te laten testen op de gen-afwijkijken C677T en A1298C. Deze test kunt u aanvragen via 23andme.com, kosten: 167euro.

De Homocysteïne-test kan aangevraagd worden via de huisarts of via ProHealth

Conclusie

Om het lichamelijke folaatniveau aan te vullen zijn er twee keuzes: actief Folaat (5-MTHF) en Foliumzuur. Het is belangrijk deze in combinatie met Methylcobalamine B12 te gebruiken.

Kiest u voor actief Folaat (5-MTHF)? Deze vorm komt zeker aan in het lichaam. Bouw de inname langzaam op en houd de mogelijke symptomen die daarmee in relatie kunnen staan goed in de gaten. We raden ten zeerste aan dit supplement in overleg met een therapeut/ gezondheidsprofessional in te nemen.

Kiest u voor Foliumzuur? Foliumzuur heeft geen last van de mogelijke beginverergering en wordt al vele jaren gebruikt in combinatie met vitamine B12. Blijft de gewenste vitamine B12-reactie echter uit dan zou het kunnen zijn dat u de Foliumzuur niet goed omzet. In dit geval zou een overgang naar Folaat (5-MTHF) oplossing kunnen bieden. Uiteraard in samenspraak met een therapeut/ gezondheidsprofessional.

Eventueel is het ook interessant om vóór de behandeling een homocysteïne-test te laten doen en na een maand nogmaals om te kijken of de homocysteïne-waarde gedaald is. Is de homocysteïne-waarde niet gedaald dan zou dit een belangrijke marker kunnen zijn dat u slecht Foliumzuur kan omzetten naar Folaat (5-MTHF).

Bronnen

  1. http://mthfr.net/methylfolate-side-effects/2012/03/01/
  2. Kelly P, McPartlin J, Goggins M, Weir DG, Scott JM. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. Am J Clin Nutr. 1997 Jun;65(6):1790-5.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9174474 [Free Full Text]
  3. Hirsch S, Miranda D, Muñoz E, Montoya M, Ronco AM, de la Maza MP, Bunout D. Natural killer cell cytotoxicity is not regulated by folic acid in vitro. Nutrition. 2013 May;29(5):772-6. doi: 10.1016/j.nut.2012.10.006. Epub 2013 Jan 10.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23313250
  4. Lovricevic I, Franjic BD, Tomicic M, et al. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677 C --> T genetic polymorphism in 228 Croatian volunteers. Coll Antropol. 2004 Dec;28(2):647-54.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15666596
  5. Obeid R, Holzgreve W, Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects? J Perinat Med. 2013 Sep 1;41(5):469-83.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23482308 [Free Full Text]
  6. Leemans L. Does 5-methyltetrahydrofolate offer any advantage over folic acid? J Pharm Belg. 2012 Dec (4):16-22.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23350208
  7. Fukuda N, Hamajima N, Wakai K, Suzuki K. A cross-sectional study to find out the relationship of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T genotype with plasma levels of folate and total homocysteine by daily folate intake in Japanese. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2014;60(4):231-8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25297611[Free Full Text]
  8. Unpublished preclinical study. Intellectual property of Gnosis S.p.A., Italy. www.quatrefolic.com
  9. Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Tobolski O, et al. [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C-->T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol. 2009 Dec;158(8):2014-21.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917061[Free Full Text]
  10. Yafei W, Lijun P, Jinfeng W, Xiaoying Z. Is the prevalence of MTHFR C677T polymorphism associated with ultraviolet radiation in Eurasia? J Hum Genet. 2012 Dec;57(12):780-6.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992775
  11. Bezold G, Lange M, Peter RU. Homozygous methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and male infertility. N Engl J Med. 2001 Apr 12;344(15):1172-3.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11302150 [Free Full Text]
  12. Sally M. Pacholok en Jeffrey M. Stuart., “Is het Misschien B12-tekort?” Blz. 121  ISBN 978-90-202-0490-2
  13. Nygard, O., Nordrehaug, J.E., Refsum, H., Ueland, P.M., Farstad, M. en Vollstet, S.E., Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. New England Journal of Medicine 1997, 337:230-236
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9227928 [Free Full Text]
  14. B. R. Hutto, Folate and cobalamin in psychiatric illness. Compr. Psychiatry 1997, 38 , 305–314.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9406735
  15. Clarke R, Smith AD, Jobst KA, Refsum H, Sutton L, Ueland PM. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol. 1998 Nov;55(11):1449-55.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9823829 [Free Full Text]
  16. van Meurs JB, Dhonukshe-Rutten RA, Pluijm SM, van der Klift M, de Jonge R, Lindemans J, de Groot LC, Hofman A, Witteman JC, Leeuwen Breteler MM, Lips P, Pols HA, Uitterlinden AG. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. N Engl J Med. 2004 May 13;350(20):2033-41
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15141041 [Free Full Text]
  17. Yamada K., Cobalt: its role in health and disease Met Ions Life Sci. 2013;13:295-320. doi: 10.1007/978-94-007-7500-8_9.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24470095
  18. Scott, Methylcyclus Homocysteine en Methionine met Foliumzuur en Vitamine B12. 1999, Folate and Vitamine B12.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10466189 [Free Full Text]
  19. Rocı´o Dı´az de la Garza*, Eoin P. Quinlivan†, Sebastian M. J. Klaus*, Gilles J. C. Basset*, Jesse F. Gregory III†, and Andrew D. Hanson Folate biofortification in tomatoes by engineering the pteridine branch of folate synthesis   September 21, 2004 13720–13725  PNAS  vol. 101  no. 38
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15365185 [Free Full Text]
  20. http://en.wikipedia.org/wiki/Folinic_acid
  21. Doctor, V. M.; Couch, J. R. (1953). "Occurrence and properties of a conjugated form of Leuconostoc citrovorum factor". The Journal of biological chemistry 200 (1): 223–31. PMID 13034776.
    [Free Full Text]
  22. http://en.wikipedia.org/wiki/Folic_acid
  23. Expert Group on Vitamins and Minerals, and New Author. (2002), Review of folic acid (EVM/00/18.REVISEDAUG2002)
  24. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000354.htm
  25. http://nl.wikipedia.org/wiki/Foliumzuur
  26. Renate M Winkels, Ingeborg A Brouwer, Els Siebelink, Martijn B Katan, and Petra Verhoef Bioavailability of food folates is 80% of that of folic acid1–3
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17284745 [Free Full Text]
  27. http://en.wikipedia.org/wiki/Folic_acid#Conversion_to_biologically_active_derivatives
  28. http://nl.wikipedia.org/wiki/Enterohepatische_cyclus
  29. Obeid R, Herrmann W. The emerging role of unmetabolized folic acid in human diseases: myth or reality? Curr Drug Metab. 2012 Oct;13(8):1184-95.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22746304
  30. Pietrzik, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010 Aug;49(8):535-48. doi: 10.2165/11532990-000000000-00000
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20608755
  31. Obeid R. Serum unmetabolized folic acid: the straw that broke dihydrofolate reductase's back? J Nutr. 2015 Mar;145(3):387-90. doi: 10.3945/jn.114.207589. Epub 2015 Jan 21.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25733452
  32. Bailey RL, Mills JL, Yetley EA, Gahche JJ, Pfeiffer CM, Dwyer JT, Dodd KW, Sempos CT, Betz JM, Picciano MF. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged > or =60 y in the United States. Am J Clin Nutr. 2010 Aug;92(2):383-9. doi: 10.3945/ajcn.2010.29499. Epub 2010 Jun 23.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20573790 [Free Full Text]
  33. Tam C, O'Connor D, Koren G. Circulating unmetabolized folic Acid: relationship to folate status and effect of supplementation. Obstet Gynecol Int. 2012;2012:485179. doi: 10.1155/2012/485179. Epub 2012 Feb 19.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22529856 [Free Full Text]
  34. Partearroyo T1, Úbeda N, Montero A, Achón M, Varela-Moreiras G. Vitamin B(12) and folic acid imbalance modifies NK cytotoxicity, lymphocytes B and lymphoprolipheration in aged rats. Nutrients. 2013 Nov 26;5(12):4836-48. doi: 10.3390/nu5124836.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24288024 [Free Full Text]
  35. William R. Ware, Ph.D.1 Raising Concerns About Unmetabolized Folic Acid. Journal of Orthomolecular Medicine Vol. 23, No. 1, 2008
    http://www.encognitive.com/files/Raising%20Concerns%20About%20Unmetabolized%20Folic%20Acid.pdf
  36. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, Wener MH, Johnston A, Wood B, Selhub J, McTiernan A, Yasui Y, Oral E, Potter JD, Ulrich CM. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006 Jan;136(1):189-94.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16365081 [Free Full Text]
  37. Christensen KE, Mikael LG, Leung KY, Lévesque N, Deng L, Wu Q, Malysheva OV, Best A, Caudill MA, Greene ND, Rozen R. High folic acid consumption leads to pseudo-MTHFR deficiency, altered lipid metabolism, and liver injury in mice. Am J Clin Nutr. 2015 Mar;101(3):646-58. doi: 10.3945/ajcn.114.086603. Epub 2015 Jan 7.
    http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603 [Free Full Text]
  38. Sweeney MR, McPartlin J, Weir DG, Daly L, Scott JM. Postprandial serum folic acid response to multiple doses of folic acid in fortified bread. Br J Nutr. 2006 Jan;95(1):145-51.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16441927 [Free Full Text]

Ondersteuning

Stuur uw vraag naar:
vragen@vitamineb12tekort.nl

Of laat u terugbellen door een van onze vrijwilligers:

 Bezig met verwerken...